Cosa intendi per illustrazione? Le risposte finora si riferiscono a programmi di disegno vettoriale. Le illustrazioni vettoriali sono certamente popolari, ma sono lontane dall'essere la forma esclusiva disponibile dai software.
Se stai cercando di creare qualcosa con più texture, casualità forse, o solo complessità che sono difficili da tirare fuori con strumenti vettoriali, allora il tuo miglior software di illustrazione potrebbe essere qualcosa più basato sui pixel -- come Sketchbook, o Manga Studio, Painter o anche Photoshop. O forse qualcosa di più marginale come Rebelle, Sketchable o Mischief (che ha la strana distinzione di essere il più vettoriale di tutti i programmi di media naturali). Ognuno ha set di strumenti unici e flussi di lavoro e idoneità.
Io personalmente penso che tutta l'illustrazione veramente buona inizia con il greyware: il tuo cervello e una matita -- anche se anche quella fase può essere emulata abbastanza bene ora con l'attrezzatura giusta. Ma una buona illustrazione si basa su un buon pensiero visivo e temo che ci siano troppi professionisti là fuori che credono che la roba buona possa essere creata passando mezz'ora a cercare ispirazioni e tutorial online, e poi afferrando un mouse per fare un bel rendering di un concetto zoppo o mezzo cotto.
Il miglior software di illustrazione? Qualsiasi cosa che interferisca il meno possibile tra un concetto veramente buono e la personalità/stile dell'illustratore che lo usa per eseguire rapidamente e con sicurezza quella grande idea senza distrazioni tecnologiche. Onestamente, non riesco a vedere come questo sia possibile senza almeno un qualche tipo di stilo. A meno che tu non sia un purista e l'unico software di cui hai bisogno è Photoshop per ritoccare una buona scansione.
E' incredibile però quanto possa diventare potente il nome di un prodotto. Per molti (troppi?) l'editor vettoriale di Adobe sembra essere l'unico strumento valido per questo settore - anche se in pratica, è tutt'altro.